創(chuàng)新藥凍干的難點以及解決措施

一、創(chuàng)新藥的市場前景

國內(nèi)創(chuàng)新藥的凍干前景呈現(xiàn)顯著增長趨勢，主要得益于技術(shù)優(yōu)勢、市場需求及政策推動。

1.1 技術(shù)優(yōu)勢

凍干技術(shù)能保留藥物的生物活性和穩(wěn)定性，尤其適用于化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物（如抗腫瘤藥物），通過去除雜質(zhì)和水分延長保質(zhì)期，降低運輸和儲存風(fēng)險。

1.2 市場需求

隨著、激素替代療法等領(lǐng)域的快速發(fā)展，凍干注射劑需求持續(xù)增長。預(yù)計2025年中國凍干注射劑市場規(guī)模將達(dá)33元/支，同比增長9.1%，生物制劑（如抗體、疫苗）占據(jù)主要。

1.3 政策推動

藥品審評審批制度改革 縮短臨床試驗周期，加速創(chuàng)新藥上市； 醫(yī)保動態(tài)調(diào)整機制 和 “重大新藥創(chuàng)制”專項 等政策支持推動研發(fā)管線多元化，2024年國內(nèi)創(chuàng)新藥臨床試驗數(shù)量較2021年增長近一倍。

二、凍干的技術(shù)難點

2.1 ‌活性與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性破壞‌

‌冷凍損傷：‌ 冰晶機械損傷、局部高鹽/低pH導(dǎo)致蛋白變性、聚集。

‌干燥應(yīng)力：‌ 脫水破壞蛋白質(zhì)水合層，引發(fā)不可逆變性。

‌界面應(yīng)激：‌ 氣液界面使蛋白吸附、展開（如單抗凍干后聚集率高達(dá)10-30%）。

凍干粉爬壁：料液與容器溫度差異導(dǎo)致爬壁、表面張力引起的爬壁；可通過預(yù)凍的soak技術(shù)、降低升華速度和使用鍍膜瓶減少爬壁現(xiàn)象。

2.2 ‌處方開發(fā)復(fù)雜‌

保護劑（海藻糖、等）篩選耗時，需平衡保護效果、復(fù)溶性、外觀（如避免或噴瓶）。

生物藥濃度升高加劇聚集風(fēng)險（如ADC藥物中抗體-毒素相互作用）。

2.3 凍干‌工藝參數(shù)兼容性差

工藝參數(shù)（預(yù)凍速率、退火溫度、升華壓力、解析溫度）的微小波動可導(dǎo)致批間差異。‌預(yù)凍過快形成小冰晶，延緩干燥；過慢則冰晶粗大，破壞結(jié)構(gòu)。

2.4‌生產(chǎn)放大難題‌

實驗室至生產(chǎn)規(guī)模的熱傳遞差異導(dǎo)致干燥不均（邊緣“焦化”、中心“濕芯”等）。

凍干周期長（48-72小時），能耗占生產(chǎn)成本30%以上。

2.5‌活體藥物凍干困境‌

細(xì)胞/病毒載體凍干后存活率低（CAR-T細(xì)胞復(fù)蘇存活率常50<%），遺傳物質(zhì)損傷。2.6 ‌質(zhì)量風(fēng)險控制‌

水分殘留超標(biāo)（>1%加速蛋白降解）、復(fù)溶時間過長（>3分鐘影響臨床使用）、可見異物。